摘要：疲劳是一种复杂的现象，也是许多慢性风湿病患者的重要健康问题，如类风湿性关节炎、银屑病关节炎、原发性干燥综合征和系统性红斑狼疮。虽然一些临床试验已经显示了认知行为治疗在疲劳管理中的好处，但这种方法的效果相对温和，而且尚未确定治疗方法。疲劳的发病机制尚不清楚。尽管存在许多挑战和局限性，但越来越多的研究指出了免疫系统、中枢和自主神经系统以及神经内分泌系统在慢性疾病中诱导和维持疲劳中的作用。新的见解表明，睡眠、遗传易感性、代谢紊乱和其他生物学和生理机制会导致疲劳。此外，人们对社会心理因素与疲劳之间关系的理解也越来越多。然而，这些不同的机制和疲劳之间的相互关系仍不明确。
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近期，在风湿领域权威杂志《Nature Reviews Rheumatology》（影响因子IF：20.543）上发布一项综述，概述了炎症性风湿性疾病中疲劳的各种生物学、生理和社会心理决定因素。采用了生物心理社会的方法来理解疲劳机制，系统地考虑了生物、生理、心理和社会因素及其复杂的相互作用。由于大量已发表的文章提到“疲劳”，以及在不同的疲劳研究之间进行比较的挑战，研究者还没有进行全面、系统的文献检索。此外，一些优秀的综述已经集中在炎症和大脑在疲劳发病机制中的作用。因此，在这篇综述中，研究者还讨论了哪些是文献中的相关证据，并包括了目前没有得到太多关注的疲劳的潜在贡献机制。还提出了假设的疲劳机制模型和概念模型，以总结当前的理解，激发辩论并进一步促进研究思路的发展。
资讯来源：
Davies, K., Dures, E. & Ng, WF. Fatigue in inflammatory rheumatic diseases: current knowledge and areas for future research.Nat Rev Rheumatol 17, 651–664 (2021).
关键点：
1. 疲劳是风湿性疾病常见的致残症状。
2. 炎症性风湿性疾病中的疲劳机制尚不完全清楚，但可能涉及多种生物、生理、心理和行为机制。
3.炎症性风湿性疾病的疲劳机制可能随时间而改变，个体之间也不同。
4. 疲劳可能反映了身体对慢性压力源的资源管理策略，倾向于配给和储存而不是消耗。
5. 研究疲劳有很多挑战，有必要对疲劳研究的研究框架和多学科方法形成共识。
6. 疲劳的最佳管理需要个性化和整体的方法。
疲劳研究所面临的挑战
疲劳是一个复杂的、多方面的现象，疲劳研究中的许多挑战限制了我们目前的理解（表1）。从概念上讲，对于疲劳的定义并没有达成共识。准确、可靠地测量疲劳现象具有挑战性。疲劳本质上是一种主观现象，其评估依赖于自我报告问卷。
疲劳研究中的困难也来自于疲劳的潜在混杂因素，如情绪障碍和疼痛，以及缺乏关于病前疲劳状态的信息。如果没有关于病前疲劳水平的知识，人们就无法确定风湿病发作后疲劳水平是否会发生变化，这使得评估风湿病如何对症状的贡献（如果有的话）变得困难。
疲劳的推定机制
许多生物学、生理和社会心理机制与疲劳的发病机制有关，如中枢神经系统、炎症、疼痛和焦虑（如图1）。然而，许多调查疲劳机制的研究的横断面性质使建立因果关系和方向性成为一个挑战。此外，许多这些机制之间存在着复杂的相互作用。很可能是多种机制促进疲劳，每种机制的贡献在患者之间不同，随着时间的推移可能在患者内不同。
推定的疲劳发病机制包括生物/生理因素（紫色）以及社会心理/行为因素（橙色）。疼痛涉及到对生理信号的有意识解释为“疼痛”，因此可以被认为是一种类型的因素。所有这些机制都可能导致疲劳的发病机制，也可能相互作用。
ANS，自主神经系统；CNS，中枢神经系统；HPA轴，下丘脑-垂体-肾上腺轴；Pain，疼痛。
生物和生理机制
免疫机制炎症可以说是针对疲劳的最常见的研究机制。疾病行为模型将疲劳、快感缺乏、社会退缩和抑郁等情况描述为人类的免疫介导反应，以提高感染后的生存率。
风湿性疾病的疲劳和疾病活动之间存在复杂的关系，促炎反应和疲劳之间的关系仍有待完全定义。炎症可能在引发疲劳的反应中具有重要功能，特别是在疾病的早期阶段和疾病爆发期间。
中枢神经系统发生变化疲劳可能涉及中枢神经系统(CNS)。例如，认知障碍和缺乏动力等症状在伴有疲劳的炎症性风湿病患者中很常见。此外，中枢神经系统通过减少对肌肉的神经驱动而导致运动时的肌肉疲劳。当神经驱动减弱时，少量运动神经元被激活，导致肌肉收缩力减弱。
炎症可能改变大脑中的神经化学和功能连接，进而可能导致疲劳的潜在机制已经在其他地方进行了全面的综述。免疫系统和大脑之间的双向交流是由多种信号通路介导的。循环中的促炎细胞因子通过各种直接机制直接穿过血脑屏障(例如受体介导的转运、通过受损紧密连接或心室周围器官的渗漏)，或间接通过激活的血管内膜，导致大脑中小胶质细胞的激活，如图2a所示。
图2.中枢神经系统在疲劳中的作用
a．中枢神经系统，循环的促炎细胞因子通过受体介导的转运直接穿过血脑屏障，渗漏穿过受损的紧密连接或通过室周器官(未显示)，或间接通过迷走神经或激活的血管内皮细胞，引起脑小胶质细胞激活。大脑中的促炎活动抑制去甲肾上腺素的释放，而去甲肾上腺素的释放对提高觉醒、警惕性和注意力非常重要，还调节单胺类血清素、多巴胺和去甲肾上腺素的摄取和分解，减少了它们在突触间隙的可用性。此外，炎症增加色氨酸-2，3-双加氧酶和吲哚胺-2，3-双加氧酶（IDO），促进色氨酸在犬尿氨酸代谢途径中的转化，进一步促进神经炎症。
b．下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA），应激和促炎细胞因子刺激下丘脑释放促肾上腺皮质激素，导致垂体前叶释放促肾上腺皮质激素。促肾上腺皮质激素释放激素刺激肾上腺释放皮质醇，皮质醇影响情绪，抑制炎症，促进氨基酸、自由脂肪酸（FFA）和葡萄糖的释放进入循环，增强氧化应激。
c．自主神经系统，压力促进炎症，拮抗副交感神经系统（PNS），并为心血管系统做好准备，以优化心输出量。交感神经系统（SNS）的激活促进新陈代谢、葡萄糖和乳酸盐的释放、氧化应激和情绪警觉性，从而导致过度兴奋、焦虑和睡眠障碍。炎症刺激迷走神经，导致T细胞产生乙酰胆碱（ACH），抑制促炎细胞因子的产生。PNS限制应激反应，恢复威胁后的平衡。SNS和PNS之间的不平衡会导致过度兴奋、情绪变化和心率变异性减弱。CSF，脑脊液；PRR，模式识别受体。
神经成像是探索中枢神经系统在疲劳中的作用的一个很有前景的工具。MRI可以显示大脑不同区域的体积变化，这可能对功能有影响，而功能MRI（fMRI）可以揭示疲劳任务中神经网络的改变。
神经内分泌紊乱神经内分泌系统控制着许多生理过程，包括应激反应、代谢和能量利用；因此，神经内分泌紊乱可能导致疲劳。皮质醇的产生主要由下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴调节。HPA轴与免疫系统之间的相互作用是复杂的。然而，很少有研究直接探讨风湿性疾病患者HPA轴功能障碍与疲劳之间的联系。
HPA轴和免疫系统之间的相互作用是复杂的。促炎细胞因子（特别是gp130细胞因子，如IL-1和IL-6）刺激下丘脑分泌促肾上腺皮质激素释放激素和垂体分泌促肾上腺皮质激素（ACTH），导致肾上腺分泌皮质醇增加。皮质醇反过来抑制促炎反应，完成一个反馈循环，如图2b。然而，在持续炎症时，HPA轴的反应可能会减弱。据报道，与健康个体相比，pSS（系统性硬化症）、RA（类风湿关节炎）和SLE（系统性红斑狼疮）患者的HPA轴反应迟钝。
自主性神经
系统功能障碍自主神经系统（ANS）通过其快速实施预期行动的能力，在应对压力源方面具有至关重要的功能。炎症激活固有免疫细胞和其他细胞上的模式识别受体，进而刺激迷走神经，导致神经递质去甲肾上腺素的释放。在动物模型中，去甲肾上腺素激活产生神经递质乙酰胆碱的T细胞，抑制巨噬细胞产生促炎细胞因子，完成一个反馈回路，如图2c。交感神经系统（SNS）和副交感神经系统（PNS）是ANS的一部分；SNS触发“战斗或逃跑”反应，使对威胁产生快速反应，而PNS倾向于限制应激反应，一旦威胁通过后恢复平衡。SNS和PNS之间的不平衡会导致过度觉醒、情绪变化和心率变异性减弱。在RA中，迷走神经刺激与临床改善和促炎细胞因子的减少相关，尽管这种方法没有测量这种治疗对疲劳的影响。
睡眠障碍 睡眠障碍影响40%-75%的风湿病患者，并经常与疲劳有关。疲劳和睡眠之间的关系尚未完全定义，但可能是双向关系，睡眠差导致疲劳，白天疲劳导致睡眠障碍。睡眠与炎症、HPA轴、ANS和情绪障碍有复杂的关系，并受到慢性和睡眠中断类型等因素的影响。
代谢紊乱代谢紊乱包括氧化应激，与疲劳有关。氧化应激是指前氧化剂和抗氧化剂的失衡，而亚硝化应激的特征是一氧化氮的过量生产。炎症是风湿性疾病的关键病理条件，通过诱导自由基和氧和氮的活性中间体的产生来增加氧化和亚硝化应激。
心肺健康、身体活动和体重指数 体力活动减少是疲劳的一个标志，心肺健康和BMI是身体活动的预测因素。疲劳患者通常描述他们的肌肉感到虚弱，无法维持长时间或剧烈的活动。炎症性关节炎患者的肌力和耐力下降有充分的记录，并与疾病活动和体力活动减少相关。
心理社会决定因素
情绪紊乱与一般人群相比，抑郁症在风湿病患者中更为普遍。抑郁症也与风湿性疾病以及非炎症性疾病的疲劳密切相关。
疼痛疼痛是外周和中枢致敏作用、生物影响（如促炎细胞因子）和对疼痛的心理感知之间复杂的相互作用。肌肉骨骼疼痛通常是许多风湿性疾病的典型特征，是疲劳的重要预测因素（表2）
心理社会因素不良生活事件（无论是在生命早期还是成年期）、获得社会心理支持、关系状况、收入和教育水平与慢性疾病的疲劳有关。此外，应对策略和应对疾病的态度也与疲劳有关。疲劳研究中的社会心理因素值得更多的关注，但需要多学科和开放的方法。
疲劳的假定模型
在本节中，我们提出了风湿性疾病的疲劳模型，考虑了几个重要的临床观察，这是最一致的发现之一（表3）。我们首先探讨“机制”模型，即在前面章节中讨论的不同机制如何有助于炎症性风湿病中的疲劳发病机制。然后我们讨论疲劳可能的生理和功能价值，我们称之为疲劳的“概念”模型。
疲劳的机制模型
图3.疲劳的机制模型
疲劳的机制模型如图3所示，总体而言疲劳是由生理、心理、行为、社会文化和时间因素引起的。这些因素的相对贡献是动态的，并因个人而异。炎症是风湿性疾病的中心病理条件，可能是疲劳的主要触发因素，其生物学、生理和心理机制相互联系。当潜在的炎症条件变成慢性，适应不良反应可能发展，使疲劳持续。在疾病的慢性阶段，全身性炎症在维持疲劳方面的作用可能小得多，甚至没有作用。然而，急性疾病暴发可能会破坏已建立的平衡，全身炎症再次导致疲劳。此外，遗传因素也可能影响对应激源的生物、生理和心理反应，从而影响疲劳的发病机制。
疲劳的概念模型
慢性疲劳的生理或功能相关性是什么？从根本上说，疲劳是指无法达到预期的或最大的机能水平。疲劳可以被认为是对炎症反应的疾病行为的一部分，而慢性疲劳是不适应疾病行为的结果。然而，疲劳不是一个人有或没有的状态，而是一个连续体。因此，我们认为疲劳是一种生物-心理-生理状态，反映了身体的整体资源(能量)管理策略。这些资源包括身体活动和其他身体功能、认知和情绪所需的能量，为疲劳的多层面本质提供了解释。
疲劳的概念模型总体而言，疲劳可能是身体资源管理策略在应对压力时倾向于节约而非消耗的结果；在炎症性风湿性疾病的背景下，应激源可能是炎症或免疫耐受的丧失，但其他因素也可能参与。
结论
疲劳是风湿性疾病患者，以及许多其他风湿性和非风湿性患者难以管理的症状。迫切需要就如何定义和测量疲劳达成共识，以提供一个涵盖疲劳各个方面的广泛框架。本综述中提出的疲劳机制和概念模型也可以为未来研究风湿病和其他疾病的机制提供一个框架。
未来对疲劳发病机制的研究可能有助于确定跨多种慢性疾病的干预目标。最佳的疲劳管理可能需要一个个性化和整体的方法。
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