尽管近三十年来类风湿关节炎(RA)的治疗取得了进展，但仍有相当一部分患者暴露于多种DMARD中，但未必从中获益；一组被定义为“难以治疗”、“治疗起来很顽固”或“难治性”类风湿关节炎的患者。
2020年12月，发表于风湿领域权威杂志《Nature Reviews Rheumatology》（影响因子IF：16.625）的一篇文章对难治性RA进行了综述，主要针对两种类型的患者：针对多种靶向治疗缺乏疗效，具有持续性炎症病理的患者，我们将其称为持续性炎症性难治性RA（PIRRA）；以及那些假定的难治性RA具有持续疾病活动，患者很大程度上是独立于炎症客观证据的，我们将其定义为非炎症性难治性RA（NIRRA）。这两类疾病不是互斥的，但是识别出主要患PIRRA或NIRRA的患者很重要，因为它提供了不同的治疗和管理方法。这篇综述概述了PIRRA和NIRRA之间的临床差异，可能有助于PIRRA顽固性滑膜炎免疫发病的遗传和表观遗传机制、免疫途径，以及NIRRA非炎性症状学的可能基础。还讨论了确定难治性RA的未来方法，以及将单细胞和综合组学技术应用于难治性RA亚型鉴定的方法。
综述关键点
1.难治性类风湿关节炎(RA)指顽固性关节和/或全身性炎症；然而，它经常与更广泛的定义互换使用，如“难以治疗”类风湿关节炎。
2.难治性类风湿关节炎可分为两大类：持续性炎性难治性RA (PIRRA)表现为炎症明显不消退，非炎性难治性RA (NIRRA)缺乏可识别的炎症。
3.在PIRRA类别中，血清学状况和HLA关联可以提供有意义的分层，从而为潜在的治疗途径提供依据。
4.甲基化、microRNAs和长链非编码RNA等表观遗传学修饰因子可以影响RA的进程，为难治性RA的发生提供了依据。
5. NIRRA通常由持续的疼痛和患者报告的结果介导。疼痛机制可能包括独立于关节滑膜炎的自身免疫和神经炎症途径。
6.沿着先天到自适应免疫轴对类风湿关节炎和其他疾病进行分类，这可以应用于难治性类风湿关节炎，以帮助发现可能有治疗价值的靶点。
综述详细内容
在过去30年里，靶向合成DMARDs (tsDMARDs)和生物DMARDs (bDMARDs) 有效地应用于类风湿关节炎(RA)的治疗，大大提高了RA的疾病管理，但治疗无反应仍然是一个持续的临床挑战，可能导致治疗耐药性的RA。使用现有的常规合成DMARDs、tsDMARDs和bDMARDs治疗类风湿关节炎的目标是完全消除炎症，无法实现这一目标导致治疗的连续循环。在过去的20年中，随着生物DMARDs（bDMARDs）的引入，类风湿关节炎（RA）的治疗性手段迅速发展。在临床实践和临床试验中，疗法的分类通常是二分法的，疗法包括TNF抑制剂（首批可用的bDMARDs）或非TNF抑制剂bDMARDs（包括B细胞耗竭的疗法，T细胞共刺激的疗法阻断和IL-6靶向疗法）。传统上，难治性RA是指在所有可用治疗方法都用尽之后，仍然表现出持续的疾病活动（见下图）。随着可用疗法数量的增加，这一概念不可避免地导致了难治性RA的定义不断扩大和变化。难治性RA患者通常会从常规的合成DMARD（csDMARD）循环到bDMARD，通常是TNF抑制剂，然后再到具有其他作用机制的bDMARD。这种方法非常实用，可以提供关于疾病途径的有意义的新见解。但是，通过使用Janus激酶抑制剂（一种靶向合成DMARD（tsDMARD））是否可以阻断全细胞因子信号传导，以减轻难治性RA的负担，这尚待观察。
RA的治疗和难治性RA的治疗循环
术语“难以治疗的”类风湿关节炎（RA）通常用于描述暴露于多种生物DMARD和/或靶向合成DMARD的患者的疾病，但不一定适用于缺乏疗效的患者。这组患者包括那些由于合并症的存在无法使用某些治疗方法，反复的药物毒性，抗药物抗体发展导致药物无效，不遵医嘱和药物不依从性。生活方式和社会决定因素也可能导致该组患者缺乏治疗功效。我们建议难治性类风湿关节炎的定义为多种类型的DMARDs治疗无效(而非毒性)。本组部分个体关节存在持续性炎症(可能是系统性炎症)，归类为持续性炎性难治性RA。其他将出现有症状的RA，但几乎没有客观证据表明其正在经历炎症的个体，可以用主要针对先天性和适应性免疫系统介导的炎症的DMARD药物治疗。由于关节发炎而对正在进行的症状学的误诊会导致该组个体通过多种疗法循环，这样的个体将被分类为具有非炎性难治性RA。重要的是，所有三个组可以各自独立存在和/或以不同程度共存，后一种情况是最有可能的。尽管此处提出的定义和术语是初步的，但很明显，难治性RA的两种亚型将需要不同的治疗方法。
难治性类风湿关节炎亚群属于范围更广的“难以治疗的”类风湿关节炎一种
难治性RA的特征有哪些呢？从历史上看，严重和难以治疗(难治性)RA表现为大滑膜炎，慢性进行性残疾，完全丧失能力和丧失独立性，动脉粥样硬化加速，肿瘤发生和早期死亡。如今，难治性RA具有较弱的侵袭性表型，根据我们的经验，经过多年持续的药物诱导的缓解后，难治性RA很少出现。一个个体可能会立即明显地对连续治疗无效，或者会逐渐发展为PIRRA，这因为通常是因为他们对每一种新的治疗方法都有部分反应，然后才会复发到活动性疾病状态。如下图所示：
难治性RA关节受累的轨迹和分布
患有难治性疾病的类风湿关节炎（RA）患者可以从一开始就遵循该过程，并且在最初的2-3年内会早期失败并进行连续治疗。然而，通常一开始会出现不同程度的反应，随后观察到逐渐失去反应，因此在几年后出现难治性风湿性关节炎。虽然未经治疗的类风湿关节炎患者通常表现为对称的多关节炎，但那些有持续炎症存在的难治性疾病的个体由于后续治疗的部分疗效，可能比诊断时多关节炎的范围更小。在难治性RA患者中也经常看到一种相对少关节的疾病，包括手和腕的小关节。有时，患者可能患有广泛性滑膜炎的单关节疾病，尽管这种类型的疾病是否符合难治性RA的定义尚有争议，难治性RA在历史上被认为是多关节疾病。尽管有些患者可能患有顽固的难治性疾病病程，但RA病程通常包括通过特定治疗后的几个稳定或部分疾病控制（或缓解）时期，随后是复发性活动性疾病阶段。与此疾病病程相关的治疗方案的改变，通常持续很长一段时间，也可能导致多重耐药难治性RA状态。此外，一些患者可以从最早的时间点开始稳定缓解，并在很长一段时间内维持这一病程。
对难治性类风湿关节炎(RA)患者进行分层的第一步，基本应该是确认是否存在真正的、持续的炎症病理，如下图。临床检查、全身性炎症的生化证据和患者报告的结果可辅以敏感影像学检查(如超声检查，可用于大多数疾病部位)来确定是否是顽固性疾病。这种策略将患者分为两大类，我们称之为持续性炎性难治性RA (PIRRA)和非炎性难治性RA (NIRRA)。PIRRA组患者预后较差，合并心血管疾病等合并症的风险最高。对PIRRA免疫发病机制的深入了解对于确定现有或紧急疗法至关重要。NIRRA组的患者可能正在接受适当的靶向治疗，但生活质量较差，患者报告的结果如疼痛和疲劳也很差，这突出表明需要采取替代疗法以应对持续的症状，从而有助于减轻疾病负担。
难治性类风湿关节炎分层管理的第一步
a|难治性RA的炎症主要由体液介导，T细胞介导或先天免疫细胞介导，或者由于先天免疫和适应性免疫的功能整合而涉及全部三者的组合。细胞层次结构可能存在于更多的自身免疫RA和更多的先天免疫细胞介导的RA之间。体液介导的疾病依赖于滤泡辅助性T细胞，树突状细胞（DC）和B细胞的三位一体轴。巨噬细胞在免疫复合物激活后介导许多自身免疫性RA的病理过程，并且可能在血清阴性（可能更多由T细胞介导的RA）中发挥重要作用。中性粒细胞炎症在先天免疫细胞介导的RA中很重要。间质细胞或关节成纤维细胞在RA发病机制中的作用可能是多方面的，在难治性RA中有待阐明，因此我们将间质细胞作为主要促进先天免疫途径，尽管推测它们可能通过表观遗传机制在适应过程中发挥作用。
b|难治性RA的治疗方法，如靶向B细胞(利妥昔单抗)，T细胞(阿巴西普)或IL-6途径影响适应性免疫细胞介导的疾病，就像使用Janus激酶(JAK)抑制剂一样。TNF抑制剂对大多数RA有效。JAK抑制剂对先天性免疫细胞介导的疾病有效，糖皮质激素也是如此，后者对广泛的先天性和适应性免疫途径均有效。IL-1抑制剂已获批可以在RA中使用，但已证明在小组上无效；然而，IL-1抑制剂在先天免疫细胞介导的难治性RA中可能是有益的。血清阴性难治性RA患者是否确实具有银屑病关节炎型表型尚待观察，因此是否抑制IL-23–IL-17轴值得考虑。
c|适应性免疫细胞介导和先天免疫细胞介导RA可观察到不同的疾病活动过程。适应性免疫细胞介导的RA通常表现出持续的，但是不同程度的疾病活动，而先天免疫细胞介导的RA可能表现出间歇性的炎症(疾病活动)峰值，这是自身炎症病理的特征。
难治性类风湿关节炎炎症的治疗方法
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